随着我国综合国力的加强，技术创新在提高国际竞争力和国内发展战略中的地位越来越重要。我国创新药领域目前暂处于早期发展阶段，与医药行业发展相对成熟的美国相比，还存在一定的成长空间。当前，国家以鼓励创新和重视临床价值为导向，出台了“4+7”带量采购、一致性评价、上市许可人制度等政策，激发起医药行业的创新动力。但新药研发投入大、周期长、风险高，而基于既有药品的改良型创新“高临床成功率、高收益、长生命周期”成为更多制药企业的理想选择，也将成为其向创新型药企过渡的途径。2020年最新修订的《药品注册管理办法》的出台，在法律层面确定了改良型新药的地位，也更加促进国内外生物医药企业对改良型新药的开发和重视。

笔者基于以往对生物医药企业的法律服务经验：首先，对中美改良型新药相关法律法规体系和核心内容进行要点总结；其次，对中美改良型新药法律和注册申报异同点进行简单对比分析；接着，立足于注册实践，简述中美改良型新药完成注册相关实例的特点；最后，从法律角度，希冀给予国内外生物医药企业在申报注册改良型新药过程中，一些有效的法律建议和商业布局参考。

(一)中国改良型新药法律法规及核心内容

1.中国改良型新药的法律定义

在2016年3月4日原国家食品药品监督管理总局(“原食药监局”)发布的《化学药品注册分类改革工作方案》中，首次提出了改良型新药的概念。2020年12月30日，国家药品监督管理局药品审评中心(“CDE”)发布了《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》，该原则上定义的改良型新药是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，具有明显临床优势的药品【1】。而其他种类药品改良型新药的定义在前述基础上根据其药品特性进行了相应调整，即，截至目前，我国不同类型药品改良型新药的法律定义在相关法律文件均得以了相应明确，进一步方便了生物医药企业注册申报的选择。

2.中国改良型新药法律法规体系总结

2019年12月1日实施的新《药品管理法》明确支持以临床价值为导向、对人的疾病具有明确或者特殊疗效的药物创新，鼓励具有新的治疗机理、治疗严重危及生命的疾病或者罕见病、对人体具有多靶向系统性调节干预功能等的新药研制【2】。新修法的一个主要方向就是支持药物创新、鼓励新药研发、解决新药审批时间过长的问题。

作为新《药品管理法》的重要配套法规之一，2020年3月10日发布的《药品注册管理办法》对改良型新药的法律地位进一步予以了明确。为配合《药品注册管理办法》实施，国家药品监督管理局(“国家药监局”或“NMPA”)组织并制定出台了《化学药品注册分类及申报资料要求》《生物制品注册分类及申报资料要求》和《中药注册分类及申报资料要求》，对《药品注册管理办法》改良型新药相关内容进行了细化规定。结合2021年实施的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》和《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》，改良型新药研发注册在我国真正得到法律法规层面的落地执行。

值得读者注意的是，由于儿童这一群体的特殊性和伦理原因，儿童临床试验一般很难进行，新药研发中数据积累不足、临床试验少，以致于儿童用药品种少、剂量模糊、规格缺乏。在这一背景下，改良型新药在已有的研究证据上减少不必要的重复研究，能在很大程度上加快儿童新药的研发。在《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则(试行)》文件的指导下，企业也会因为投入小、风险低的特点，更有动力专注于儿童用药的改良。由此可见，中国对于改良型新药的立法越来越趋向考虑临床需求和实际应用情况。

3.化药、中药、生物制品改良型新药法律认定的要点对比

《药品注册管理办法》将药品注册按照中药、化药和生物制品等进行分类注册管理，并在前述药品种类的基础上再进行创新药、改良型新药、仿制药等进行进一步分类【3】。不同种类药品的改良型新药，其法律认定要点也有所不同：

中药改良型新药承载着中药新药振兴发展的历史重任，中药大多来源于天然药材，其显效依赖于复杂的组织群，临床作用复杂，所以新的中药注册制度在结合中药特征、中药特色和中药创新上，作出了相关规定的完善。中药改良型新药的注册分类与之前相比作出了明显的调整，除改剂型和途径外，将增加功能主治从“补充申请”列为改良型新药的一种情形，且将“已上市中药生产工艺或辅料等改变引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的”制剂也列为改良型新药。

化学药不同于中药，有明确均一的药用物质基础和相对清楚的作用机制。目前，制剂改良是化学药改良型新药的主阵地，随着缓释、控释制剂技术等新型技术的发展，药企更多地将新剂型应用到改良型新药，追求更优的临床治疗价值。      

作为分子量较大且结构复杂的生物制品，其产品质量和生物学活性易受各种因素影响，因此，生物制品改良型新药一方面要考虑自身特性，另一方面还须结合在中国申报注册上市时该生物制品是否已在境外上市等因素。

(二)美国改良型新药法律法规及核心内容

纵观国外，美国FDA早在1999年实施了Guidance for Industry Applications Covered by Section 505(b)(2)，该指南草案除了要求FDA505(b)(2)以生物利用度(BA)/ 生物等效性(BE)研究为主、需证明药物的安全性和有效性外，还对于天然来源的活性成分要求较高，明确需进行临床研究证明活性成分与已上市药品的活性成分相同。FDA(b)(2)是我国改良型新药政策和立法的借鉴来源之一，2020年我国药品注册新分类提出后的化药改良型新药也一直被业内对标美国FDA505(b)(2)。值得注意的是，2018年3月29日生效的FD&C Act第505节规定了3 种新药申请途径，其中规定505(b)(1)申请需要提供完整的临床前和临床安全性和有效性数据，505(b)(2)可依赖于之前发表的安全性和有效性数据，可能包括临床数据但是有时可仅仅基于生物利用度数据。所以，在具体注册申报上，FDA505(b)(2)相较505(b)(1)要相对简化。

基于上述中美法律法规核心要点以及笔者在其对应官网查看的注册申报实例情况，我们了解到中美改良型新药有如下法律和注册申报异同点：

(一)相同点

(二)不同点

如上可知，国家药监局要求申报的改良型新药“具有明显临床优势”，但在实践中，如何明确定义及证明改良型新药明显的临床优势，值得国家药品注册受理机关、生物医药企业以及临床试验机构等进行进一步探索。经了解，国内改良型新药较多关注于如何提高疗效和降低不良反应，对用药依从性涉及较少。在临床治疗过程中，用药依从性是非常重要的一部分，是检验临床疗效的重要根据。由此，我们认为，针对用药依从性的改良型新药的开发，可以更好地满足患者需求和CDE要求，也能增加改良型新药和已上市品种的区分度，避免同质化竞争。

经查阅NMPA官网等相关网站，2020年我国2.1类改良型新药中NMPA许可的仅有1个，2.2类改良型新药2个，具体如下表所示(部分)。

而从2020年FDA发布的数据，我们可以看到505(b)(2)的获批数量较多【9】，几乎每个月都有获批的注册产品，且申请的企业机构也比较多元。

如前述表格所示，目前NMPA官网公布的我国申请改良型新药注册的主要是国内的医药企业和研究院，截止2021年3月底，CDE公布了787个2类化学药改良型新药受理号，其中2.4类(新适应症)受理号最多，占比60%；其次是2.2类(新剂型)；2.1类(改晶型)和2.3类(新复方制剂)相对较少【10】。从中不难发现，在我国改剂型、新适应症成为主流，因为比起其它改良途径更加简单，所需研发成本较低，且只需要通过生物等效性实验证明其药动学一致，无需做大量的临床试验，所以申报数量呈逐年增加的趋势。

随着新《药品注册管理办法》《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》等政策的修订或颁布，在国家在对改良型新药表达充分鼓励的趋势下，我国改良型新药的研发将进入一个黄金时期，带动我国医药行业提升质量和研发技术水平。

生物医药企业应该意识到改良型新药是一个跳板，若企业自身能在专利、技术层面上做好相应研究，很容易形成技术壁垒和发现未被满足的临床需求价值高地，这要求企业要有创新意识和行动。虽然目前针对改良型新药缺乏数据保护、市场独占权等专有政策，但企业需要具有前瞻性，特别是仿制药企业，应根据趋势来准确预判方向、提前布局，如果只是政策制定的跟随者，势必会影响自身的创新布局和突破发展。

此外，在具体申报注册过程中，生物医药企业需警记药品不是为“改”而改，而是要为“优”和“新”而改。在享受国家政策红利的同时，企业要立足于临床需求，不断创新研发，制定符合自身的发展战略，如此才能更好地转型，成为真正的创新型企业。我们能预想到，当国家的政策鼓励与企业的研发实力相结合，中国生物医药行业将会得到更快的发展，同时也会更具有国际竞争力