近两年，《药品管理法（2019）》、《药品注册管理办法（2020）》和《疫苗管理法》等相继颁布，新法明确了药品上市许可持有人（MAH）制度，并对疫苗申报注册过程中应取得的资质文件做出了重大调整。在新旧法更替阶段，各种资质文件、概念容易造成混淆，如药品注册批件、药品批准文号、药品生产批件、药品准生证、新药证书、药品注册证书等。本文围绕MAH制度，结合新旧法规的规定及IPO审核实践，对相关概念及其关注要点进行梳理。

疫苗的整体注册流程主要可分为临床前研究阶段、药品临床试验申请阶段、临床试验研究阶段和药品注册申请阶段，各阶段取得的证书或研究成果概括如下：

（一）临床前研究阶段，疫苗类药品除一般药品要进行的常规工作外，还包括菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的质量标准、保存条件、遗传稳定性及免疫学的研究。《药品管理法（2019）》、《药品注册管理办法（2020）》未对药物临床前的研究进行具体规定，该阶段主要由国家药品监督管理部门制定的《药物非临床研究质量管理规范》等文件予以规制。在申报临床试验前，申请人应形成相应的临床申报资料。

（二）药品临床注册申请阶段，申请人向药品监督管理部门申请临床试验许可，本次新法正式将药物临床试验默示许可制在法律层面确定下来。药物临床试验申请经审批通过后不再以《药物临床试验批件》的形式发放，申请人通过药品审评中心网站查看审批结果。药物临床试验申请自受理之日起逾六十日内未通知审批结果的，视为同意申请人按照提交的方案开展药物临床试验。药物临床试验应当在批准后三年内实施，实施的标志为受试者签署知情同意书。

（三）临床试验研究阶段，申请人需按《药物临床试验批件》要求或药监局默示许可的药物临床试验方案，在申请生产前完成I-III期药物临床试验。但相关规定并未明确申请人是否必须开展I-III期中的每一期临床试验。根据自2004年起颁布生效的《疫苗临床试验技术指导原则》，对于疫苗类药品，Ⅰ期临床试验重点观察安全性；II期临床试验目的是观察或者评价疫苗在目标人群中是否能获得预期效果（通常指免疫原性）和一般安全性信息；III期临床试验的目的为全面评价疫苗的保护效果和安全性，该期是获得注册批准的基础。

因此，对于疫苗类药品在实务中的注册审评，III期临床试验不可缺少，而中等样本规模的II期临床试验所能取得的信息由于可以被大样本规模的III期临床试验所取得的全面的免疫原性和安全性信息所涵盖，因此疫苗类药品的II期临床试验在实务中一般可以省略或是与III期临床试验合并进行。

（四）药品注册申请阶段，涉及诸多申请人应当取得或可能取得的法律资质文件，如《药品注册证书》、《药品注册批件》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》、《新药证书》、《药品生产许可证》和《药品GMP证书》。在药品管理法律法规不断变革的过程中，上述资质证书或不再发放，或变更名称，或取得的条件、要求发生了改变。下文将就该等资质证书取得的时间、条件以及相互间的联系进行阐述。

自《药品管理法（2019）》于2019年12月1日实施后，MAH制度正式在全国范围内施行。MAH制度的核心在于实现了药品上市许可与生产许可的分离管理，突破了旧药品监管体系下药品批准文号只颁给药品生产企业的规定，将药品研制机构也纳入上市许可持有人的范围。

（一）药品上市许可持有人的定义

根据《药品管理法（2019）》的规定，药品上市许可持有人是指取得《药品注册证书》的企业或者药品研制机构等。

鉴于旧法中并无“药品上市许可持有人”的概念，《国家药监局关于贯彻实施<中华人民共和国药品管理法>有关事项的公告》（以下简称“药品管理法实施公告”）对新旧法衔接的问题进行了规定，自2019年12月1日起，凡持有《药品注册证书》（药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证）的企业或者药品研制机构为药品上市许可持有人，应当严格履行药品上市许可持有人义务，依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责。

（二）疫苗上市许可持有人的定义

根据《疫苗管理法》的规定，疫苗上市许可持有人是指依法取得疫苗《药品注册证书》和《药品生产许可证》的企业。

药品上市许可持有人的定义里虽未明确需要取得《药品生产许可证》，但《药品注册管理办法（2020）》第五十条规定要求申请人在申请药品上市许可时应当已取得相应的药品生产许可证。

疫苗上市许可持有人的定义中明确取得药品生产许可证实则是监管部门对疫苗生产严监管的态度体现。MAH制度下药品上市许可持有人可以自行生产药品，也可以委托符合条件的药品生产企业生产。然而疫苗上市许可持有人应为具备疫苗生产能力的企业，即不具备生产能力的药品研制机构不能成为疫苗上市许可持有人。

（三）IPO审核关注要点：联合申报药品情形下MAH的确定

新法下每个注册上市药品只能有一个MAH，其享有证书所载药品的生产、销售、处分和收益的完整权利（除另有约定外），同时也须对药品生产、销售、经营的全生命周期内的安全性、有效性和质量可控性负责。MAH的认定关乎相关资质证书持有主体的确定，以及上市注册药品产权人和责任人的确定，是疫苗等医药企业IPO尽调中的重点关注事项。

药品注册申报只有一个主体时MAH的确定相对简单，即持有《药品注册证书》（药品批准文号、进口药品注册证、医药产品注册证）的主体为MAH。需要引起关注的是多个单位联合申报药品注册的情形下MAH的确定。

国家药监局药品审评中心就过渡期内MAH的确定发布了《关于药品上市注册申请确认持有人有关事宜的通知》。根据该通知，自2019年12月1日起提出的药品注册申请，仅允许有一个申请人，该申请人在上市注册申请批准后，自然成药品上市许可持有人；对于已受理的两个或两个以上申请人共同提出的药品注册申请，最晚不得迟于该注册申请技术审评结束前提交注册申请表中所有申请人签署的《上市注册申请人确认书》。因此，新法实施后，存在联合研制药品情形的多家单位应在申报前自行协商确定一家单位作为药品上市注册申请人。

如申请人已取得《药品注册批件》且存在多个单位联合申报情形的，药品管理法实施公告已明确规定取得“药品批准文号”的主体为MAH。根据本文“三、《药品注册证书》”的相关分析，《药品注册批件》上的“药品批准文号”所有人为该批件所记载的药品生产企业，故该药品生产企业应当被认定为MAH。

根据新法的规定，包括疫苗在内的药品注册申报经药品监督管理部门批准许可的，发给《药品注册证书》，取得该《药品注册证书》的申请人为药品（疫苗）上市许可持有人。《药品注册证书》是新法下的概念，与旧法下药品批准文号、《药品注册批件》、《进口药品注册证》与《医药产品注册证》等概念之间存在一定的关联关系。

（一）《药品注册批件》、《进口药品注册证》与《医药产品注册证》

在《药品管理法（2019）》出台前，药品批准证明文件主要包括三种：《药品注册批件》、《进口药品注册证》与《医药产品注册证》。这三个资质证书在法律法规中的明确规定最早可追溯于《药品管理法（2001）》和2002年颁布生效的《药品注册管理办法（试行）》（以下简称“试行管理办法”）。

根据《药品管理法（2001）》和试行管理办法的规定，药品注册申请包括新药申请、已有国家标准药品的申请和进口药品的申请。境内申请人申报的新药、已有国家标准药品获得批准后发给《药品注册批件》；境外申请人申报的进口药品获得批准后发给《进口药品注册证》，其中来自于中国香港、澳门和台湾地区的境外申请人申请注册的进口药品获得批准后发给《医药产品注册证》。

《药品管理法（2019）》出台后，《药品注册批件》、《进口药品注册证》与《医药产品注册证》将不再使用，药品申请人申报注册的药品获得注册许可后获取的证书统一为《药品注册证书》。

（二）“药品批准文号”与《药品注册批件》、《药品注册证书》

“药品批准文号”是国家药品监管部门准许药品上市许可持有人（旧法下为药品生产企业）生产某一规格药品的法律许可凭证。旧法下，“药品批准文号”以《药品注册批件》的形式发放给药品生产企业；新法下，“药品批准文号”记载于《药品注册证书》并由药品上市许可持有人所有。

1、“药品批准文号”与《药品注册批件》

旧法下所称的“药品批准文号”仅指《药品注册批件》上记载的证号，不包括《进口药品注册证》和《医药产品注册证》上的证号。《药品注册批件》上“药品批准文号”的格式为：国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；《医药产品注册证》证号的格式为：H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号。

“药品批准文号”是《药品注册批件》的核心内容。2002年颁布的试行管理办法规定国家药品监督管理局以《药品注册批件》的形式，决定是否批准生产，符合规定的，发给药品批准文号。《药品管理法（2015）》规定药品生产企业在取得药品批准文号后，方可生产该药品。另外，国家药品监督管理局下发的《药品注册批件》上亦明确表述“本件仅用于证明药品生产企业取得该规格药品批准文号，药品批准文号被注销、撤销或者中止、失效的，所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当将本件收缴”。

因此，“药品批准文号”与《药品注册批件》、药品生产企业三个概念是密不可分的。“药品批准文号”只能发给持有《药品生产许可证》并具备生产条件的药品生产企业，《药品注册批件》用于记载药品生产企业取得该规格药品的“药品批准文号”，“药品批准文号”的所有人是《药品注册批件》上记载的该药品生产企业。故《药品注册批件》在行业内也被称为“药品生产批件”或“药品准生证”，《药品注册批件》持有人为批件上载明的药品生产企业。

2、“药品批准文号”与《药品注册证书》

MAH制度下药品上市许可持有人为“药品批准文号”的所有人。根据《药品注册管理办法（2020）》第三十九条规定，《药品注册证书》载明药品批准文号、药品上市许可持有人、生产企业等信息。新法下，无论是境内生产药品或境外生产药品，其“药品批准文号”均记载于《药品注册证书》，且在发放后不因上市后的注册事项的变更而改变。

境内生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）＋四位年号＋四位顺序号；中国香港、澳门和台湾地区生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）C＋四位年号＋四位顺序号；境外生产药品批准文号格式为：国药准字H（Z、S）J＋四位年号＋四位顺序号。其中，H代表化学药，Z代表中药，S代表生物制品。

（三）IPO审核关注要点：《药品注册证书》和《药品注册批件》持有人及其享有权利的差异

《药品注册证书》不能简单地理解为《药品注册批件》在新法实施后采用的药品批准证明文件形式，两者在持有主体及其享有的权利方面存在差异。

新法下，药品上市许可持有人是《药品注册证书》的持有主体，除另有约定外，该MAH享有药品生产（委托生产）、销售、处分及收益的完整权益。

根据前文所述，《药品注册批件》的本质在于发给药品生产企业生产某一规格药品的“药品批准文号”，因此批件上记载的药品生产企业为《药品注册批件》的持有人及“药品批准文号”的所有人。除另有约定外，该药品生产企业享有批件上所载药品生产、销售、处分和收益的权益。在联合申报药品注册的情形下，《药品注册批件》的主送对象可能为两个或两个以上的药品申请人，除药品生产企业外的其他药品申请人无权生产该药品，但所有药品申请人可以自行约定药品的销售、处分和收益分配。

另外，MAH制度突破了“药品批准文号”不可转让的旧状，赋予了MAH在一定限度内自由转让药品上市许可的权利。根据《药品管理法（2015）》的规定，买卖、出租、出借药品批准证明文件的，可能会被处以没收违法所得、罚款或撤销药品批准证明文件的行政处罚，情节严重构成犯罪的，还会被依法追究刑事责任。旧法下，药品生产企业无权转让“药品批准文号”，相关药品技术的流转仅可依据国家药品监督管理局颁布实施的《药品技术转让注册管理规定》进行，且该药品技术转让管理规定主要适用于新药技术转让或新药、进口药品的生产技术转让。

新法实施后，MAH经国务院药品监督管理部门批准可以转让药品上市许可。《药品上市后变更管理办法（试行）》、《药品上市许可持有人变更申报资料要求》等规定对药品上市许可持有人主体的变更做出了具体规定。药品上市许可的受让方应在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称“药审中心”）提出补充申请。药审中心同意变更的，收回原药品注册证书，核发药品补充申请通知书和新的药品注册证书，证书上所记载的药品批准文号和证书有效期不变。

根据《药品注册管理办法（2007）》的规定，新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。新药申请获得批准后，发给《新药证书》。《新药证书》记载下列信息：（1）药品名称；（2）主要成分；（3）持有人（可以是多人）。

根据国家药品监督管理局颁布的《国家药监局关于实施<药品注册管理办法>有关事宜的公告》，新修订的《药品管理法》实施之日起，批准上市的药品发给药品注册证书及附件，不再发给《新药证书》。虽然《新药证书》将慢慢淡出历史舞台，但已获取《新药证书》的持有人仍享有相应的权利。

（一）《新药证书》持有人的权利及其行使方式

《新药证书》持有人享有的权利是针对新药技术，其行使权利的方式包括自行生产和技术转让，具体为：

1、 自行生产

根据《药品注册管理办法（2007）》第六十五条、四十六条规定，申请人在取得《新药证书》后，已持有《药品生产许可证》并具备生产条件的，同时发给药品批准文号。新药申请获得批准后每个品种，包括同一品种的不同规格，只能由一个单位生产。同时，根据前文所述，药品生产企业在取得“药品批准文号”后，方可生产该药品。

据此，只有取得《新药证书》所对应新药的“药品批准文号”的单位才有权生产该新药产品，《新药证书》的其他持有人均无权生产该新药产品。法律法规未对《新药证书》持有人自行生产新药产品的收益分配作明确规定，《新药证书》持有人之间可对收益分配自行约定。

2、 技术转让

根据《药品技术转让注册管理规定》的规定，持有《新药证书》的或持有《新药证书》并取得“药品批准文号”的，其新药监测期已届满的，可以提出药品生产技术转让的申请。

新药技术转让的转让方与受让方应当签订转让合同。对于仅持有《新药证书》，但未取得“药品批准文号”的新药技术转让，转让方应当为《新药证书》所有署名单位。对于持有《新药证书》并取得“药品批准文号”的新药技术转让，转让方除《新药证书》所有署名单位外，还应当包括持有“药品批准文号”的药品生产企业。同时，该持有“药品批准文号”的药品生产企业还应当提出注销所转让品种“药品批准文号”的申请。

法律法规未对新药技术转让的收益分配作明确规定，《新药证书》持有人之间可对收益分配自行约定。

根据《新药证书》持有形态和权利行使方式的不同，《新药证书》持有人行使权利的具体方式如下表所示：

（二）IPO审核关注要点：《新药证书》与《药品注册批件》持有人及其享有权利的差异

《新药证书》持有人可以为药品生产企业或药品研制机构，如该持有人为持有《药品生产许可证》并具备生产条件的药品生产企业，可以同时申请取得《药品注册批件》和“药品批准文号”。因此，新药申请人在具备药品生产能力的条件下可以同时持有《新药证书》和《药品注册批件》，但《新药证书》和《药品注册批件》持有人所享有的权利内容存在差异。

根据前文所述，《药品注册批件》持有人享有的权利是针对药品，除另有约定外，批件上所载的药品生产企业享有药品生产、销售、处分和收益的完整权益。《新药证书》持有人所享有的权利则是针对新药技术，并通过自行生产或技术转让的方式行使权利。

根据《药品管理法（2019）》及《药品生产监督管理办法（2020）》的相关规定，从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门批准，依法取得《药品生产许可证》。即《药品生产许可证》是药品生产的前提和必备资质。

（一）MAH制度下《药品生产许可证》的取得

根据《药品注册管理办法（2020）》的规定，药品申请人在申请药品上市许可时应当已取得相应的《药品生产许可证》，药品申请人在取得《药品注册证书》后可以自行生产药品，也可以委托药品生产企业生产，但血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品除国家药品监督管理局另有规定外不得委托生产。

拥有自行生产药品能力的MAH申请取得的《药品生产许可证》为A类证，不实际从事药品规模化生产、需要委托生产的MAH申请取得的《药品生产许可证》为B类证，受托生产方申请取得的《药品生产许可证》为C类证。其中委托生产MAH的《药品生产许可证》B证和受托生产方的《药品生产许可证》C证构成相互对应关系，证书上会分别载明受托方和委托方的相关信息。

申请办理B类《药品生产许可证》的条件相对而言更为宽松。一般情况下，从事药品生产的企业需要满足具备相关资质的人员、相应的厂房、设施、仪器设备、卫生环境、以及保证药品质量的规章制度等多个方面的要求。而委托生产的药品上市许可持有人仅须达到其中的人员和规章制度要求。此外，该类主体需要与符合条件的药品生产企业签订委托协议和质量协议，将相关协议和实际生产场地申请资料合并提交至所在地省级药监局申请办理。

（二）IPO审核关注要点：疫苗生产的相关特殊规定

鉴于疫苗的安全性考虑，国家对疫苗实行更为严格的准入制度。《药品管理法（2019）》实施前，疫苗与血液制品、麻醉药品、精神药品等药品被归入不得委托生产的行列。新法下疫苗虽被移出了禁止委托生产的名单，但疫苗管理法仍然对疫苗的委托生产进行了严格限制。疫苗上市许可持有人应当具备疫苗生产、检验必需的厂房设施设备，配备具有资质的管理人员，建立保证生物安全的制度，具备生产出符合注册要求疫苗的能力。

疫苗上市许可持有人如要进行委托生产，需满足如下两个条件：（1）超出疫苗生产能力确需委托生产的，疫苗的委托生产应是对现有药品生产的补充，疫苗上市许可持有人只有在特殊情形，如因技术改造暂不具备生产条件和能力或产能不足暂不能保障市场供应的情况下，委托其他具备疫苗生产能力的企业进行生产。（2）经国务院药品监督管理部门批准同意委托生产，疫苗的委托生产采取审批制，需要经主管部门的明确同意方可施行。

根据《药品生产质量管理规范》（2010修订）的规定，药品GMP，也即药品生产质量管理规范，系指一系列确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品的规范要求。药品GMP证书是药品申请人的GMP经检查符合规定后发给的证书。新法实施后，其不再是药品上市许可持有人（包括疫苗上市许可持有人）必备的资质证书，但实务中GMP执行的监管实为愈加严格。

（一）药品GMP认证的取消

我国的GMP认证工作从1993年开始正式实施，于1999年全面强制推行，直至本次新药品管理法出台后被取消。

旧法下，新开办药品生产企业、药品生产企业新建药品生产车间或者新增生产剂型的，均应当自取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30日内，向省级药监局申请GMP认证。

根据药品管理法实施公告明确规定，自2019年12月新药品管理法实施之日起，取消药品GMP认证，不再受理GMP认证申请，不再发放药品GMP证书。自此以后，GMP将由五年一次的认证检查，改为随时对GMP符合性的检查。

（二）IPO审核关注要点：不同阶段的GMP符合性检查

新法下，GMP符合性检查将融入药品生产许可审查、药品注册审查和上市后的日常监管等环节中。各阶段GMP符合性检查完毕后形成的现场检查结论，是中介机构在尽调时判断MAH是否符合GMP的重要依据。

1、药品生产许可审查环节

在《药品生产许可证》核发前，省级药监局按照药品生产质量管理规范等有关规定组织开展申报资料技术审查和评定、现场检查。另外，因原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线需要变更《药品生产许可证》或《药品生产许可证》有效期届满需要换证的，均需进行GMP符合性检查。

作为新旧法过渡安排，2020年7月1日前已经取得《药品生产许可证》，但其车间或者生产线未进行GMP符合性检查的，须按照《药品生产监督管理办法（2020）》的规定补充进行GMP符合性检查。

2、药品注册审查环节

药品注册审查环节可能需要开展上市前药品GMP符合性检查，其具体情形如下：

（1）对于未通过前述药品生产许可审查环节GMP现场检查的拟生产药品，应当进行上市前药品GMP现场检查。如该拟生产药品还需要进行药品注册现场核查的，药审中心通知核查中心告知省级药监局和药品申请人，核查中心协调省级药监局同步开展药品注册现场核查和药品GMP上市前现场检查；如该拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，药审中心告知省级药监局和药品申请人，并由省级药监局自行开展药品GMP上市前现场检查。

（2）对于通过前述药品生产许可审查环节GMP现场检查的拟生产药品，省级药监局根据风险管理原则决定是否开展上市前的GMP符合性检查。

根据《药品注册管理办法（2020）》第四十七条规定，疫苗等生物制品应当进行药品注册生产现场核查和上市前GMP检查。

3、上市后的日常监管环节

药品上市后，省级药品监管部门将根据风险管理原则制定年度检查计划并开展监督检查。对疫苗等高风险药品生产企业，GMP符合性检查每年不少于一次。国家建设了中央和省级两级职业化、专业化药品检查员队伍，由省级政府药品监督管理部门选派检查员入驻疫苗上市许可持有人。检查员负责监督疫苗企业GMP执行情况，收集疫苗质量风险和违法违规线索，并向省一级政府药品监督管理部门报告情况并提出建议。

药品监管部门在现场检查结束后将对检查中发现的缺陷进行风险评定并作出现场检查结论。如监督检查中发行药品生产管理或者疫苗储存、运输管理存在缺陷，有证据证明可能存在安全隐患的，监管部门将采取相应措施。对于基本符合GMP要求，需要整改的，将发出告诫信并依据风险相应采取告诫、约谈、限期整改等措施；对于药品存在质量问题或者其他安全隐患的，将发出告诫信，并依据风险相应采取暂停生产、销售、使用、进口等控制措施。

综上，自《药品管理法（2019）》等新法实施后，MAH（包括疫苗MAH）应当持有的资质证书包括《药品注册证书》和《药品生产许可证》。《药品注册批件》、《进口药品注册证》和《医药产品注册证》等药品批准证明文件将统一为《药品注册证书》。每一个注册上市药品有且仅有一个MAH，旧法下持有“药品批准文号”、《进口药品注册证》和《医药产品注册证》的主体为MAH，其中“药品批准文号”的所有人为记载于该《药品注册批件》上的药品生产企业。

《药品注册证书》的持有主体是证书上所载的MAH，《药品注册批件》的持有主体是批件上所载的药品生产企业，除另有约定外，该MAH（药品生产企业）享有药品生产、销售、处分及收益的完整权益。旧法下药品批准证明文件不可转让的限制被打破，MAH在经国家药品监督管理部门批准后可以转让药品上市许可。

《药品生产许可证》是MAH（包括疫苗MAH）从事药品生产活动的前提，无论是自行生产还是委托生产，MAH均应当在申请上市许可前取得相应的药品生产许可证，其中委托生产的MAH应申请取得《药品生产许可证》B证。另外，疫苗上市许可持有人应当为具备疫苗生产能力的企业，仅可在满足特定的条件下委托第三方生产。

《新药证书》、《药品GMP证书》均不再发放。区别于《药品注册批件》持有人享有的权利是针对药品，《新药证书》持有人享有的权利是针对新药技术，新法实施后，《新药证书》持有人仍可通过自行生产新药或转让新药技术的方式行使自身权利。GMP认证虽已取消，MAH的GMP监管将更加日常化，药品监管部门对疫苗MAH在药品生产许可审查、药品注册审查和上市后的日常监管等环节均会开展GMP符合性检查，且在检查频率和监管方式上更为严格。